Lifecycle of SARS-CoV-2 Virus

这个视频在电脑上存了一段时间了,最近有时间做了个中文字幕。

要点:

经典的感染步骤:

  1. 附着/进入(Attachment/Entry)
  2. 翻译(Translation)
  3. 基因组复制(Gnome Replication)
  4. 组装(Assembly)
  5. 释放(Release)

凡是有ACE2受体的细胞,都是suseptible的,可能被侵入,但并非所有有ACE2的细胞都能够支持病毒的后续步骤。

作为RNA病毒,复制错误容易发生,但并非所有的复制错误都会导致新变种,因为感染的每一步都依赖RNA产生的蛋白质结构,通常的复制错误会导致病毒无法完成感染步骤。产生新变种的前提是,变化之后的RNA仍然能够合成所有步骤中所需要的蛋白。

由于病毒的结构非常精简,主要依靠宿主细胞完成增殖,针对病毒的独特成分针对性杀灭非常困难,绝大多数抗病毒药物都是干扰病毒的复制。

Paxlovid的有效成分Nirmatrelvir通过干扰病毒的蛋白切分(下图第4步)来阻止病毒复制:

如在视频中所说,病毒RNA通过核糖体在细胞中合成长链的非结构化蛋白质,这个长链需要被切分才能得到有功能的蛋白质分子,这个切分过程叫做Proteolysis,需要特定的酶(Protease)进行催化。SARS-CoV-2病毒需要的Protease酶叫做MPro(或者叫做3CL)。Nirmatrelvir的分子结构经过特别设计,能够优先与MPro结合,使得病毒在细胞内生成的长链蛋白得不到切割,从而无法继续后续步骤,也就无法完成复制。

这样的作用机理决定了Paxlovid应该在感染初期服用,给免疫系统争取足够的反应时间来消灭病毒,防止往重症发展。

实际上这个Proteolysis过程对于SARS-CoV-2和2013年的SARS-CoV-1病毒是一样的,所以Paxlovid也可以用于预防SARS-CoV-1向重症转化。

阿兹夫定(Azvudine)也一样,只是作用于上图第5步。阿兹夫定作为核苷类似物可以冒充病毒复制RNA的时候所需要的核苷,使得合成的RNA无法正常工作,从而中断复制过程。

由于阿兹夫定只是拿核苷模拟物与核苷竞争,不能完全防止新病毒的形成,因此阻断效果有限。另外,作用机理的针对性不够,因为核苷模拟物也可能干扰正常的逆转录过程,因此毒副作用更多。从临床试验数据看,阿兹夫定确实在这两个方面逊Paxlovid一筹。